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                        CAR-T介紹

                        CAR-T,全稱是Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

                        這是一個近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效,被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

                        嵌合抗原受體(CAR)CAR-T的核心部件,賦予T細胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力,這使得經過CAR改造的T細胞相較于天然T細胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標。CAR的基礎設計中包括一個腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen, TAA)結合區(通常來源于單克隆抗體抗原結合區域的scFV段),一個胞外鉸鏈區,一個跨膜區和一個胞內信號區。目標抗原的選擇對于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細胞自身的安全性來講都是關鍵的決定因素。

                        靶點的選擇

                        理想的目標抗原是僅在腫瘤細胞表面表達的腫瘤特異性抗原。不幸的是腫瘤表達的大多數抗原不具備腫瘤特異,因此大多數的CAR都以腫瘤相關性抗原作為靶點,但這往往會導致脫靶的可能性。同時對于相關的抗原選擇也需要注意避免選擇分泌型抗原,以避免CAR-T脫靶的可能。
                          
                        現階段常用的靶點除CD19以外,也有相關報道以ERRB2HER-2/neu)治療肺部和前列腺癌,瞄定前列腺特異性抗原治療前列腺癌,瞄定CAIX治療腎細胞癌,瞄定Lewis Y以治療肺癌和卵巢癌等等。盡管這一列表尚不詳盡,但它清晰的表明CAR-T細胞在抗腫瘤方面的廣泛應用。值得注意的是,在2015年美國腫瘤協會年會上,有報道稱美國賓西法尼亞大學的研究人員利用間皮素作為靶點構建的CAR-T成功的用于胰腺癌的治療,6名參與治療的患者均顯效,這顯示了CAR-T在實體瘤的治療上同樣具有廣闊的前景。

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                        演化

                        第一代CAR介導的T細胞激活是通過CD3z鏈或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z鏈能夠提供T細胞激活、裂解靶細胞、調節IL-2分泌以及體內發揮抗腫瘤活性所需的信號。但第一代CAR改造T細胞的抗腫瘤活性在體內受到了限制,T細胞增殖減少最終導致T細胞的凋亡。第二代CAR在胞內增加了一個新的共刺激信號,實驗證明,這使得原有的使源自TCR/CD3復合體的信號1”擴大,許多研究都表明,搭載了信號2”的第二代CAR與第一代CAR相比,抗原特異性不變,T細胞增殖、細胞因子分泌增加,抗細胞凋亡蛋白分泌增加,細胞死亡延遲。常用的共刺激分子為CD28, 但之后有研究將CD28CD1374-1BB)進行替換,除此之外,一種使用NK細胞受體CD244的思路也被提出來。雖然不同的第二代CAR究竟孰優孰劣,不同的研究者用不同的腫瘤在體內和體外的研究中得到的結果不盡相同;但與第一代CAR相比,這種設計能夠增加對腫瘤細胞裂解的記憶效應以及CAR介導的殺傷效應。 

                        為了進一步改良CAR的設計,許多研究組開始著眼于發展第三代CAR,不僅包括信號1”、信號2”,還包括了額外的共刺激信號。不同研究者們用不同的靶點和共刺激信號開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結果存在一定的差異性。一些研究報道表達第三代CAR的重組T細胞在抗腫瘤活性、存活周期及細胞因子釋放方面均顯著提高;Wilkie等的研究結果顯示靶向MUC1的第二代CAR與第三代CAR重組T細胞在抗腫瘤細胞毒性方面并無明顯差異,雖然表達第三代CART細胞能夠分泌更大量的IFN-γWilkie S, Picco G, Foster J, et al. Retargeting of human T cells to tumorassociated MUC1: the evolution of a chimeric antigen receptor. J Immunol 2008; 180: 4901–4909.)。這兩代CAR之間的差異可能不止來自于信號傳導域,胞外的抗原結合域(scFv)、重組T細胞的轉染方法(慢病毒VS逆轉錄病毒)、重組T細胞的回輸方式(靜脈回輸VS腹膜VS瘤體)等均可能影響CAR-T細胞的最終抗腫瘤效果。

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                        治療流程

                        一個典型的CAR-T治療流程,主要分為以下五個步驟:

                        分離:從癌癥病人身上分離免疫T細胞。

                        修飾:用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞并且同時激活T細胞的嵌合抗體,也即制備CAR-T細胞。

                        擴增:體外培養,大量擴增CAR-T細胞。一般一個病人需要幾十億,乃至上百億個CAR-T細胞(體型越大,需要細胞越多)。

                        回輸:把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

                        監控:嚴密監護病人,尤其是控制前幾天身體的反應。


                        CAR-T療法與放療、化療和手術對比

                        ①放射線治療:對人體組織傷害大

                        ②化學治療:容易引起嘔吐、掉發等全身不良反應

                        ③手術:對器官有損傷、對已轉移的癌細胞無效

                        ④CAR-T療法:療效好、安全性高、對人體傷害小


                                       


                        昭泰醫療自主研發的CAR-T細胞治療癌癥技術已獲多項國際專利,目前已和廣東省人民醫院合作對晚期白血病開展了CAR-T臨床研究,通過臨床數據顯示,昭泰CAR-T療法使用劑量僅為美國CAR-T療法使用劑量的5%,且更精準、更安全、副作用更小。開始臨床截至今日,所有參與治療的病人均得到不同程度的緩解。這些臨床數據成果已在美國衛生部官網登記注冊,并已在全球白血病領域研究排名第一的英國《Leukemia》(白血?。W術期刊正式公布。我公司中國唯一一家在《Leukemia》刊物刊登CAR-T技術成果的擁有自主知識產權的企業?!禠eukemia》期刊是隸屬于《Nature》雜志社的子刊,是專業類影響因子分數最高的期刊。該技術是真正屬于中國的民族產業,已被新西蘭作為國家重要科技創新項目引進。同時,昭泰醫療已與廣州醫科大學附屬第二醫院、中山大學附屬腫瘤醫院、湖南省腫瘤醫院、湘雅二醫院合作對肺癌、肝癌、胰腺癌等實體瘤開展CAR-T臨床應用研究,目前效果比較明顯。

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